I en presentasjon på det 28. EORTC-NCI-AACR Symposium on Molecular Targets and Cancer Therapeutics i München, Tyskland, i dag (torsdag), rapporterte forskere at resultater fra 47 menn som har fullført minst tre sykluser med bipolar androgenbehandling (BAT) viste at strategien var trygg og effektiv. Prostataspesifikke antigennivåer (PSA) falt i flertallet av mennene, svulster krympet hos noen menn, i flere utviklet sykdommen seg ikke, og dette inkluderte noen hvis sykdom fortsatte å være stabil i mer enn et år. En mann ser ut til å ha blitt "kurert" ved at PSA-nivåene hans falt til null etter tre måneder og har holdt seg i 22 behandlingssykluser, uten spor av sykdommen. Forskerne planlegger å behandle en gruppe på 60 menn totalt.
Sam Denmeade MD, professor i onkologi ved Johns Hopkins University School of Medicine (Baltimore, USA) sa til symposiet: ”Vi synes resultatene er uventede og spennende. Vi er fortsatt i en tidlig fase med å finne ut hvordan dette fungerer, og hvordan vi kan innlemme det i behandlingsparadigmet for prostatakreft. "
Tradisjonelt har behandlinger for prostatakreft involvert å senke nivåene av det mannlige hormonet (eller androgen) testosteron ved hjelp av legemidler som kalles luteiniserende hormonfrigivende hormon (LHRH) agonister, da man trodde at androgener stimulerer kreftcellene til å vokse. Prof Denmeade sier imidlertid at det ikke er bevis for at testosteron fremmer kreft.
"Faktisk har tidligere forskning i prostatakreftcellelinjer vist at behandling med høye doser testosteron kan hemme vekst og drepe kreftceller. Den nøyaktige mekanismen er ikke kjent, og det kan være mange ting som skjer siden androgenreseptoren er den viktigste signalveien i prostatakreft, "sa han. "I laboratoriet vårt har vi observert at testosteron forstyrrer en del av celledelingsprosessen i kreftceller som kalles DNA-lisensiering. Det ser også ut til å føre til at prostatakreftceller bryter DNA. Så for mye testosteron kan føre til at kreftceller dør. Det kan også indusere noe vi kaller aldring, noe som betyr at kreftcellene blir som gamle menn som sitter og forteller historier, men ikke gjør store problemer. "
I en pågående studie kalt RESTORE, 47 menn med kastreringsresistent prostatakreft som hadde begynt å spre seg til andre deler av kroppen (metastasering), som ikke viste noen symptomer, men hvis sykdom hadde blitt resistent mot behandling med enten abirateron (17 pasienter) eller enzalutamid (30 pasienter) får en høy dose testosteron (400 mg), injisert i muskelen hver 28. dag. Samtidig fortsatte mennene med sin LHRH-agonistterapi for å klemme ned testosteron produsert naturlig av testiklene. Mennene sluttet også å ta abirateron eller enzalutamid. Disse to antikreftterapiene virker ved å hemme androgenreseptorsignalering.
"Målet vårt er å sjokkere kreftcellene ved å eksponere dem raskt for veldig høye etterfulgt av svært lave nivåer av testosteron i blodet," forklarte prof Denmeade. Disse vekslende ekstremene i testosteronnivået er grunnen til at forskerne kaller terapien for "bipolar".
Menn med synkende PSA-nivåer eller stabil sykdom fortsatte med BAT etter tre sykluser, og hvis sykdommen begynte å utvikle seg, ble de behandlet igjen med abirateron eller enzalutamid.
Studien har fullført innmelding av de nødvendige 30 mennene i den første armen av studien som ble behandlet med testosteron etter at sykdommen ble resistent mot enzalutamid og begynte å utvikle seg. Presentasjon av resultater fra denne gruppen sa Prof Denmeade: "Så langt har vi observert dramatisk PSA-respons i en delmengde av menn; PSA-nivået falt i ca 40% av mennene og hos ca. 30% av mennene falt nivåene med mer enn 50%. Noen menn har også objektive svar med en reduksjon i størrelsen på målbar sykdom, hovedsakelig i lymfeknuter. Mange av mennene har stabil sykdom som ikke har utviklet seg i mer enn 12 måneder. Jeg tror vi kan ha kurert en mann hvis PSA falt til null etter tre måneder og har vært det nå i 22 sykluser. Hans sykdom har forsvunnet. "
Så langt har 17 av de 30 mennene i den andre armen av studien hvis sykdom hadde begynt å utvikle seg igjen etter behandling med abirateron, fått testosteron. Prof Denmeade sa: "PSA-svar ble også observert i denne gruppen, men fullstendige resultater vil ikke bli presentert før alle de 30 mennene har blitt registrert i løpet av det neste året."
Alle menn i studien ble testet for å sirkulere tumorceller i blodet, og seks av dem ble funnet å ha et protein kalt androgen-reseptor spleisningsvariant (AR-V7), som kan være assosiert med motstand mot behandling med enzalutamid. Etter BAT-behandling forsvant AR-V7 fra blodet til alle seks mennene, og to av mennene hadde nedgang i PSA-nivåer på 50% og mer.
Så langt har BAT blitt godt tolerert av pasienter uten dosebegrensende toksisiteter. Én pasient hadde økt smerte og en hadde et problem med urinretensjon. "Fordelene med behandlingen er spesielt tydelige hos menn som ikke har hatt seksuell funksjon i mange år på grunn av impotens forårsaket av hormonmangel. Disse mennene er ganske fornøyd med den nye behandlingen. Andre positive er økning i muskelstyrke, økt energi og redusert tretthet. Dette forekommer ikke hos alle mennesker, og vi er ikke sikre på nøyaktig hvorfor. "
Mer forskning må fortsatt utføres på BAT. Prof Denmeade sa: "Vi advarer om at dette fremdeles er eksperimentelt. Spesielt bør denne behandlingen kun gis til menn som er asymptomatiske. Testosteronbehandling kan definitivt forverre smerte hos menn med prostatakreft som har smerter fra sykdommen."
En multisenter randomisert studie i USA kalt TRANSFORMER tester BAT versus enzalutamid hos menn med metastatisk kastratresistent prostatakreft hvis sykdom hadde utviklet seg etter å ha blitt behandlet med abirateron. Så langt har den rekruttert 111 menn med et mål på 180. "Hvis vi finner at testosteron er overlegen, vil vi håpe å gå videre til større studier. Problemet vårt er at dette ikke er et legemiddel som eies av et farmasøytisk selskap; det er generisk Så det å gå fremover vil bli vanskelig på grunn av problemer med å finne midler til å kjøre en større prøve, "konkluderte prof Denmeade.